Tecnologia CRISPR commette ancora errori nella modifica del DNA

Tecnologia CRISPR

Le variazioni dell’editor del genoma CRISPR hanno entusiasmato i laboratori di biologia di tutto il mondo negli ultimi anni perché possono cambiare con precisione singole basi del DNA, promettendo abili riparazioni per malattie genetiche e miglioramenti nei genomi delle colture e del bestiame. Ma tali “redattori di base” possono avere una grave debolezza. Un paio di studi pubblicati online su Science questa settimana mostrano che un tipo di editor di base provoca molti cambiamenti genetici “fuori bersaglio” indesiderati e potenzialmente pericolosi.

Gli errori sono ancora rari nel complesso, afferma David Liu, un chimico dell’Università di Harvard il cui team ha sviluppato la prima generazione di editor di base, ed è improbabile che interferiscano con gli usi di laboratorio della tecnologia. Ma sono sufficienti a preoccupare chiunque stia contemplando l’uso della tecnologia nei pazienti, dicono Liu e altri. “I due articoli sono molto interessanti e importanti”, afferma Jin-Soo Kim, ricercatore CRISPR presso la Seoul National University. “Ora è importante determinare quale componente è responsabile delle mutazioni collaterali e come ridurle o evitarle”.

Nella sua forma originale, CRISPR utilizza un filamento di RNA per guidare un enzima noto come Cas9 in un punto specifico del genoma. Il Cas9 agisce come una forbice molecolare sul DNA, tagliandone entrambi i filamenti, e i tentativi della cellula di riparare il freno possono disabilitare il gene. Oppure i ricercatori possono utilizzare il taglio per inserire una nuova sequenza di DNA. Gli editor di base accoppiano invece l’RNA guida a un Cas9 che taglia solo un filamento di DNA. Questo complesso molecolare include anche un enzima, chiamato deaminasi, che può cambiare chimicamente una base in un’altra. Poiché tali editori hanno un controllo maggiore sulle modifiche specifiche rispetto allo stesso CRISPR, i ricercatori non si aspettavano che causassero errori fuori bersaglio.

Leggere l’intervista a Denis Rebrikov, scienziato russo che è stato il secondo uomo nella nostra storia a creare due bambini geneticamente modificati: https://danwebsite.com/il-genetista-russo-risponde-alle-sfide-del-suo-piano-per-creare-bambini-geneticamente-modificati/

Ora, due gruppi di ricercatori principalmente con sede in Cina, che lavorano indipendentemente sul riso e sugli embrioni di topo, hanno scoperto abbondanti mutazioni fuori bersaglio in esperimenti che hanno utilizzato un editor che cambia la citosina di base del DNA in timina. Un secondo editore di base, sempre del team di Liu, che converte l’adenina in guanina non ha introdotto tali errori.

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Nello studio sul riso, un team guidato dal biologo vegetale Gao Caixia dell’Accademia cinese delle scienze (CAS) di Pechino ha confrontato il DNA di 77 piante che aveva alterato con diversi editor di base con controlli fittizi o piante non trattate. I ricercatori hanno quindi valutato i tassi di mutazione di fondo di basso livello. Hanno scoperto che gli editor di base da citosina a timina raddoppiavano all’incirca il livello di fondo delle mutazioni fuori bersaglio. “Siamo rimasti così sorpresi e preoccupati che dovevamo stare molto, molto attenti ai nostri risultati perché il mondo intero guarderà da vicino”, dice Gao. “Fortunatamente, l’altro gruppo ha lavorato con il mouse e ha fatto un’osservazione molto simile, e il loro sistema, ad essere onesti, è persino migliore del nostro”.

In quel lavoro, una collaborazione multi-istituzionale guidata da ricercatori del CAS di Shanghai e della Stanford University di Palo Alto, in California, ha sviluppato un intelligente controllo integrato iniettando un editor di base solo in una delle due cellule in un embrione di topo appena formato. Confrontando la progenie di queste due cellule, i ricercatori hanno scoperto che gli effetti fuori bersaglio creati dall’editor della base della citosina erano più di 20 volte più comuni del tasso di mutazione di fondo. Alcune delle mutazioni si sono verificate nelle regioni genomiche che svolgono un ruolo nel cancro.

Modificare la deaminasi dell’editore o altri componenti potrebbe ridurne gli effetti fuori bersaglio, afferma J. Keith Joung, un patologo del Massachusetts General Hospital di Boston che ha inventato un famoso editor di basi di citosina e ha co-fondato una società di editori di basi biomediche e agricole con Liu. Kim è ottimista sul fatto che il campo troverà prontamente soluzioni per gli editori della citosina. “Un nuovo problema offre sempre nuove opportunità”, afferma.

Stanley Qi, un bioingegnere della Stanford University che ha creato anche una variazione di CRISPR, dice che non sorprende che una nuova biotecnologia abbia delle imperfezioni. “Non credo che questi rapporti diminuiscano il mio entusiasmo verso gli editori di base o l’editing genetico”.

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